阿伐那非治疗轻度至重度勃起功能障碍的安全性、疗效和耐受性的开放标签长期研究

An open-label, long-term evaluation of the safety,efficacy and tolerability of avanafil in male patients with mild to severe erectile dysfunction

发表杂志：International Journal of Clinical Practice (IF: 3.146)

参考文献：Belkoff LH, McCullough A, Goldstein I, et al. An open-label, long-term evaluation of the safety, efficacy and tolerability of avanafil in male patients with mild to severe erectile dysfunction. Int J Clin Pract. 2013 Apr;67(4):333-41.

1. 摘要

研究目的：

阿伐那非属于5型磷酸二酯酶抑制剂，具有高度特异性，能被快速吸收，本研究旨在探究阿伐那非对伴或不伴糖尿病的轻度到重度勃起功能障碍（ED）患者的长期疗效、安全性与耐受性。

方法：

这是基于两项为期12周的随机安慰剂对照3期试验的52周开放标签拓展试验。患者初始阿伐那非剂量均为100mg，但研究过程中患者可选择使用 200mg 的剂量以提高疗效（100/200-mg 组）或 50mg 的剂量以提高耐受性。主要疗效指标包括性生活尝试中成功插入阴道（SEP2）和成功性交（SEP3）的占比以及国际勃起功能指数量表勃起功能（IIEF-EF）的评分。

结果：

研究结果显示所有主要疗效指标均显著改善：100mg 组中，SEP2和SEP3 的成功率分别从44%和13%提高到83%、和 68%；100/200mg组分别从43%和11%提高到79%和 66%；100mg 组中，IIEF-EF 的平均评分从13.6提高到22.2，100/200mg 组的评分从11.9 提高到 22.7。部分患者在服用阿伐那非15分钟后即起效，药效持续时长达6小时以上。65%（112/172）对100mg 阿伐那非“无反应”而改用200mg的患者，对200mg 的剂量有反应。该药最常引起的（≥2%）不良反应包括头痛、潮红、鼻咽炎和鼻塞，但因不良反应而停止治疗的患者不足3%。

结论：

阿伐那非起效快速，长期耐受性好，能有效改善性功能，非常适合按需治疗ED。

已知发现：

• 5 型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂是治疗勃起功能障碍的标准方法。

• 一般建议在性活动前 30-120 分钟服药，现有药物最高剂量的有效率从52%到66%不等。

• 对于这类药物，特别值得关注的潜在不良反应包括视力障碍和血流动力学变化，这可能是由于药物与其他PDE交叉反应而引起的。

新发现：

• 对于部分患者而言，阿伐那非在服用后15分钟内即可起效。

• 100mg和200mg剂量的有效率高于65%（性交成功；SEP3）。

• 长期数据表明阿伐那非耐受性良好，不良反应发生率低。

研究设计：

这是一项为期52周的开放标签扩展试验，研究对象是已经完成了关键的3期试验的成年ED男性。两项为期12周的3期试验都是随机、双盲、安慰剂对照的研究，研究对象是患有轻度至重度ED的患者，他们是一夫一妻制的异性恋关系。一项试验排除了糖尿病患者（TA-301），另一项仅纳入1型或2型糖尿病患者（TA-302）。如果患者在进入研究前至少14天服用稳定剂量的α-肾上腺素能拮抗剂（a受体阻滞剂），则允许患者继续接受治疗。

患者在参加之前的任何一项3期研究都必须完成整个治疗期，并证明和记录对研究方案的遵守情况。他们被要求在每个月至少进行四次性活动尝试，同时不能接受任何其他类型的ED治疗。如果患者在试验期间出现对继续使用阿伐那非治疗造成安全问题的一种或多种并发症，或者需要使用方案排除的药物（如硝酸盐、蛋白酶抑制剂、5-还原酶抑制剂）进行治疗，则将其排除在外。

参与这项拓展研究的所有患者最初都被分配接受100 mg的阿伐那非治疗，但根据要求，他们被允许将剂量增加到200 mg（以提高疗效）或将剂量减少到50 mg（以改善耐受性）。参与者被要求在性行为开始前约30分钟服用一剂研究药物。允许患者每24小时服用最多两剂研究药物，前提是两剂之间至少相隔12小时。研究期间对食物或酒精的摄入没有限制。

本研究的疗效变量包括研究磨合期和治疗期之间性尝试百分比的变化，包括患者能够保持足够的勃起时间以成功性交（SEP3），患者能够将阴茎插入伴侣阴道（SEP2），以及从基线到治疗结束的平均IIEF勃起功能（IIEF-EF）域评分的变化。其他疗效变量包括在治疗结束时IIEF-EF域评分在正常范围内的患者比例，以及按时间间隔对日记问题的成功回答的比例。相关的安全性结果包括AEs的评估、临床实验室值、生命体征、体格检查和心电图读数。

根据年龄（< 50岁、50、64岁和65岁以上）和IIEF-EF、种族（白人、黑人、亚洲、多种族）、基线ED严重程度（轻度、中度、重度）和ED持续时间（< 24个月、24、59个月和60个月以上）进行亚组分析。还对基线时有或没有糖尿病的亚组患者进行了事后分析。

2.研究结果

基线特征与用药剂量：

共有712名患者被纳入了本项为期52周的拓展试验。患者的基线人口统计特征相似（表1）。研究群体以白人为主，平均年龄为56.4 岁。轻度、中度和重度ED患者分别占29.1%、33.4%和37.5%。这一群体的ED患病时长为5年以上，大约32%的患者曾诊断为糖尿病。本项试验允许特定的合并药物治疗；安全分析人群中46%的患者服用降压药进行治疗，8%的患者服用抗抑郁药，6%的患者服用α受体阻滞剂。171名（24.0%）患者仅服用100mg剂量的阿伐那非。要求将阿伐那非剂量增加至200mg 患者占比很高（n=536；75.3%）；因此，这一组在研究期间同时使用了100mg和200mg剂量的阿伐那非。只有3名患者（0.4%）要求减少阿伐那非剂量，这些人同时使用了100mg和50mg剂量的阿伐那非，1名患者（0.1%）使用了三种剂量的阿伐那非，1名患者（0.1%）没有使用任何研究药物。总共有492名患者（69.1%）完成了本项试验（图 1）。

疗效结果：

在所有主要疗效指标上，患者均表现出临床改善（图 2）。阿伐那非能显著改善SEP2，在研究期间，100mg组的SEP2从基线的44.1% 增加到83.3% ，100mg/200mg 组从基线的43.0%增加到79.4%。两个剂量组中，超过65%的患者报告成功进行了性交。100mg组的IIEF-EF平均评分从基线的13.6提高到22.2，100mg/200mg 组则从基线的11.9提高到22.7。

总体而言，在轻度、中度和重度ED患者中，治疗结束时IIEF-EF域评分趋于正常（≥26）的患者分别为64.0%、55.1%和36.0%。一些患者在服用阿伐那非15分钟内和服药后6小时内成功性交（SEP3）（见图3）。在给药后15分钟内，83%（169⁄203）尝试性交的患者成功。74%（48⁄65）在给药后6小时以上尝试性交的患者成功。共有84%的患者在给药后60分钟内进行性尝试。

在ITT人群中，512名患者最初接受100mg剂量药物治疗，之后要求将剂量增加到 200mg。其中，172名患者（33.6%）对100mg 剂量无反应（反应定义为在试验的前30天内，与基线相比SEP3呈积极变化）。在对100mg剂量无反应的172名患者中，112例（65.1%）对200mg剂量有反应。与仅接受100mg剂量的患者相比，增加至200mg剂量的患者保留率更高（74%和54%）。

亚组分析：

根据年龄、ED 基线严重程度、患病时间、是否合并糖尿病和种族，观察阿伐那非治疗对勃起功能的效果。

年龄：

总体而言（不考虑阿伐那非剂量），<50 岁、50~64 岁和≥65岁的患者，SEP2从基线到治疗期的平均变化分别为38.5%、38.1%和 32.5%；SEP3平均变化分别为68.2%、54.9%和39.3%；IIEF-EF域评分平均变化分别为12.1、10.8和7.4（图 4）。对于≥65岁的患者，阿伐那非100mg/200mg 组SEP3从基线到治疗结束的平均变化（42.4%）明显高于阿伐那非100mg组（24.6%）(p<0.05)。

ED 基线严重程度 ：

总体而言（不考虑阿伐那非剂量），<50 岁、50~64 岁和≥65岁的患者，SEP2从基线到治疗期的平均变化分别为38.5%、38.1%和 32.5%；SEP3平均变化分别为68.2%、54.9%和39.3%；IIEF-EF域评分平均变化分别为12.1、10.8和7.4（图 4）。对于≥65岁的患者，阿伐那非100mg/200mg 组SEP3从基线到治疗结束的平均变化（42.4%）明显高于阿伐那非100mg组（24.6%）(p<0.05)。

ED 基线持续时间 ：

总体而言（无论阿伐那非剂量如何），对于基线时ED持续时间<24个月、24~59个月和≥60个月的患者，SEP2 从基线到治疗期的平均变化分别为40.7%、39.9%和33.7%；SEP3 平均变化分别为61.1%、64.9%和45.8%；IIEF-EF域评分平均变化分别为10.9、11.9和9.1（图 6）。阿伐那非剂量组间无差异。

种族亚组：

总体而言，分别对比黑人患者和白人患者的SEP2（32.2%和37.6%）、SEP3（58.9%和 54.1%）成功率、或 IIEF-EF域评分（10.9和10.2）从基线到治疗期的平均变化百分比进行比较，未见显著差异。黑人和白人患者对阿伐那非剂量的反应也无显著差异。因亚裔患者亚组（n=6）和多种族患者亚组（n=1）的样本容量不足，所以将其与白人和黑人患者亚组进行比较无意义。

安全性结果：

最常见的治疗期不良事件（TEAE）包括：头痛、潮红、鼻咽炎、鼻塞（表2），与其他 PDE5is的报道相似。275位（38.7%）患者经历过TEAE；其中认为79例（11.1%）与药物有关。11位（1.5%）患者产生了严重的不良反应，无一例与药物有关。试验期间无患者死亡。

整体停药率为30.9%；20位（2.8%）患者因不良反应而停止试验（见图1）。服用100mg/200mg 剂量阿伐那非患者中，停止研究的患者比例（25.9%）低于只服用 100mg 剂量阿伐那非的患者（46.2%）。服用100mg/200mg 剂量阿伐那非（1.5%）人群中，因不良反应停药的人数也低于只服用100mg 剂量阿伐那非（6.4%）的人数。

其中1名患者（0.1%）出现两次蓝视症，无听觉损失相关报告。报告两起勃起次数增加事件（0.4%），一次自发勃起报告，但这些都不符合阴茎异常勃起的临床定义。未出现归类为主要心脏事件的TEAE。10位（1.4%）患者出现血流动力学变化，其中头晕9例（1.3%）、血管迷走性晕厥1例（0.1%）。该组人群中，患者平均阿伐那非用药时间为35.3周，153位（21.5%）患者药物用药时间≥52 周。

3.研究结论

这项为期52周的开放标签扩展研究结果表明，阿伐那非100mg或200mg剂量可有效改善成年ED患者的勃起功能，对于一些服用100mg阿伐那非无法获得满意疗效的个体，服用200mg剂量阿伐那非可能会得到改善，而且阿伐那非在此次为期52周的试验中表现出良好耐受性。总之，阿伐那非具有长期耐受性，能够有效改善性功能，而且起效快速，非常适合轻度到重度ED患者的按需治疗。